Arroccata entro le sue mura nel ‘600 Città di Castello non subisce trasformazioni profonde anche se a livello urbanistico vengono potenziati gli elementi strutturali controriformistici mentre dilaga il gusto barocco.
La politica pontificia penalizza sensibilmente la città che viene progressivamente chiusa agli scambi commerciali con l’esterno ed esclusa dalle principali vie di comunicazione, gravata per di più, quale terra di confine, da dazi e gabelle doganali; uno scenario contrassegnato oltretutto dalle ripetute pestilenze come quella del 1631 con conseguente carestia che miete molte vittime.
Figura centrale del secolo è quella della cappuccina Suor Veronica Giuliani, autrice di un’esperienza ascetica eccezionale, stimmatizzata e acclamata Santa già in vita.
Le molte confraternite in cui si riuniscono le rappresentanze artigianali di arti e mestieri, non riescono a costituire un fenomeno economicamente portante, mentre il buio culturale viene mitigato dalla fioritura di numerose Accademie, la più importante delle quali, quella degli Illuminati, edificò nel 1666 il Teatro, quarta struttura del genere sorta in Italia.