Così chiamato perché costruito nei pressi di una fonderia (o deposito) di cannoni, è uno dei cinque Palazzi che la famiglia Vitelli eresse a Città di Castello tra la fine del ‘400 e la seconda metà del ‘500. Palazzo Vitelli alla Cannoniera è costituito da cinque corpi di fabbrica che testimoniano le varie fasi costruttive e si data fra il 1521 ed il 1545. L’impianto architettonico deriva da coevi modelli fiorentini, grazie agli stretti rapporti che legavano i Vitelli, signori della città, al capoluogo toscano. Il Palazzo presenta una decorazione esterna graffita, visibile sulla facciata prospiciente il giardino, realizzata da Cristofano Gherardi, detto il Doceno, su uno schema compositivo ideato probabilmente da Giorgio Vasari. L’edificio ebbe una destinazione nuziale; la tradizione locale vuole che il Palazzo e i suoi bellissimi affreschi siano legati al matrimonio tra Alessandro Vitelli e Paola Rossi di San Secondo Parmense, evento ricordato in un’iscrizione all’interno dell’aristocratica dimora. Nel 1912 l’antiquario e restauratore tifernate Elia Volpi lo restituì all’antico splendore e lo donò alla municipalità per farne la sede della Pinacoteca Comunale.