La Chiesa di San Francesco, consacrata nel 1291, ha subito nel corso dei secoli notevoli modifiche ed ampliamenti. Della primitiva costruzione rimangono le tre absidi poligonali e il fianco destro dove compaiono delle bifore tamponate e un portale ogivale. L’interno, a croce latina e ad un’unica navata, fu completamente trasformato in forma barocca tra il 1707 ed 1727. Gli stucchi sono opera del tifernate Antonio Milli, mentre il pittore Lucantonio Angiolucci da Città di Castello ornò i medaglioni della volta con San Francesco, Sant’Antonio e San Giuseppe da Copertino. Entrando nella chiesa, in fondo a sinistra vi è la cappella Vitelli costruita verso la metà del 1500 su disegno di Giorgio Vasari. Dello stesso artista è anche la grande tavola raffigurante l’Incoronazione della Vergine (1563), commissionata da Gentilina Della Staffa Vitelli, madre di Paolo e di Chiappino, qui tumulati insieme a Nicolò Vitelli, il “Padre della Patria”, morto nel 1486. Gli stalli del coro, che rappresentano la Vita di Maria e di San Francesco, istoriati a tarsia graffita e ritoccata a china e databili ai primi decenni del XVI secolo, sono attribuiti alle medesime maestranze impegnate nel coro ligneo della Cattedrale.