Sin dai tempi remoti, luogo fertile e ideale per insediamenti stabili e coltivazioni, l’Alta Valle del Tevere, di cui Città di Castello è il capoluogo, ha legato le sue fortune al suo fiume La presenza dell’uomo è nota sin dal paleolitico medio inferiore: il ritrovamento di palafitte e fondi di capanne sotto l’attuale chiesa di San Francesco ha condotto all’ipotesi di un primitivo insediamento palafitticolo nella zona, da cui prese forma la città.
Dal neolitico in avanti l’insediamento nel territorio si fa sempre più sistematico e organizzato, forse più che sulla pianura, sui colli circostanti e lungo le vallate interne formate dagli affluenti del Tevere. Tra la fine dell’età del bronzo e gl’inizi di quella del ferro avvengono profondi cambiamenti e nella vallata si stanziano gli Etruschi a destra del Tevere e gli Umbri alla sinistra, anche se il fiume rappresenta, oltre che confine, anche punto d’incontro specie in funzione di difesa contro Roma.